前言
組織胺(histamine)是一種內生性(endogenous)的化合物，主要儲存在肥大細胞（mast cell）和嗜鹼性白血球（basophils）內，當抗原結合到這些細胞上的IgE時，會造成肥大細胞的去顆粒化（degranulation）因而釋放出組織胺，而這些組織胺會和接受體結合影響到許多組織及器官進而引起過敏反應。為阻斷組織胺和接受體結合所引起的作用，所發展出來的抗組織胺藥物可以依照所作用的接受體不同分為H1及H2拮抗劑，H1拮抗劑可以緩解各種過敏症狀，H2拮抗劑則使用在抑制胃酸分泌。
H1拮抗劑在治療過敏疾病佔了一席之地，可以說是抗過敏藥物的代名詞。而H1拮抗劑的分類依照藥品進入CNS之難易不同，區分為第一代鎮靜性的H1拮抗劑和第二代無鎮靜性H1拮抗劑。雖然第二代H1拮抗劑改善了第一代H1拮抗劑鎮靜的副作用，但是第二代H1拮抗劑具有致命的交互作用，不禁令人懷疑第二代H1拮抗劑真的安全嗎？本文將從交互作用及鎮靜作用來討論第二代H1
拮抗劑：astemizol、cetirizine、fexofenadine、loratadine、terfenadine的安全性。
由第二代H1拮抗劑的藥物動力學（表格一）可知，cetirizine作用時間及半衰期最短，但蛋白質結合率較其他第二代抗組織胺高。Fexofenadine作用時間雖較cetirizine慢，但仍比terfenadine、astemizole、loratadine快，因為Terfenadine、
astemizole、loratadine為前驅物（prodrug），需要經過肝臟酵素CYP3A4代謝成活性代謝物所以作用較慢，而且在臨床使用要注意的是當terfenadine或astemizole併用CYP3A4抑制劑的藥物會引起嚴重的交互作用。
安全性
壹、交互作用
因為terfenadine及astemizole需要經肝臟CYP3A4酵素代謝，所以當terfenadine及astemizole併用CYP3A4抑制劑，如：抗黴菌製劑（ketoconazole）、巨環類抗生素（erythromycin、clarithromycin、azithromycin）、葡萄柚汁時，會抑制terfenadine及astemizole轉換成活性代謝物，使得terfenadine及astemizole血中濃度增加，因而增加心毒性機會。原型的terfenadine及astemizole會抑制心臟的鉀通道，影響電位再極化使得QT波延長，而發生torsades de pointes類型之心率不整；此為心室前肌纖維顫動產生的節律障礙，嚴重時會造成致命結果。為了要降低心臟毒性的產生，terfenadine及astemizole要避免使用在下列情況，如：有肝臟疾病、同時併用CYP3A4抑制劑藥物、併用葡萄柚汁、使用超過建議劑量、心臟疾病或電解質不平衡等的病人。Terfenadin因為會產生致命的心室性心律不整，在美國及台灣已禁止使用。目前已有少數個案因使用過量astemizole製劑引起嚴重心血管不良反應，如死亡、心跳停止、QT波延長、心室性心律不整，所以當使用astemizole應該要避免超過建議用量10毫克，而且如果有明顯肝功能異常的病人須禁止使用。
Loratadine和terfenadine及astemizole一樣需要經過肝臟酵素CYP3A4轉換成活性代謝物，和terfenadine及astemizole不同的是原型loratadine不會抑制鉀通道所以沒有心臟毒性。實驗證明使用loratadine 10毫克併用ethromycin 500毫克Q8H或ketoconazole 200毫克Q12H，雖然會使得原型loratadine血中濃度個別增加40%及307%，但是QT波沒有明顯的拉長，所以loratadine併用CYP3A4抑制劑藥物不會造成QT波延長或心律不整。
Cetirizine和fexofenadine不會抑制心臟鉀通道，而且本身就是活性的代謝物不需要經過肝臟代謝，而且即使在正常人給予大於十倍建議劑量fexofenadine對於QT波也沒有影響，因此當使用在肝功能不好的病人或併用CYP3A4抑制劑也不會有心臟毒性的副作用。
和早期第二代H1拮抗劑terfenadine及astemizole比較，新一代的Cetirizine、fexofenadine及loratadine有較少的藥物交互作用以及沒有心臟毒性的副作用，對於病人提供了更高的安全性。
貳、鎮靜作用
第一代H1拮抗劑最常見的副作用為中樞神經抑制（表格二）。因為第一代H1拮抗劑結構具有親脂性，所以能夠很輕易低穿過血腦障壁（blood-brain barrier）進入中樞和H1接受體結合產生鎮靜作用。鎮靜程度從輕微想睡至沉睡都可能發生，當白天使用這些會產生昏睡的抗組織胺藥物，從事開車或危險工作時注意力無法集中會造成危險性。
第二代H1拮抗劑利用增加藥物極性、或增加藥物對周邊H1接受體親和力及蛋白質結合率，來降低H1拮抗劑進入中樞而減少鎮靜的副作用，提供治療過敏疾病更好的選擇。
近來許多研究對於cetirizine會不會產生鎮靜結果引起很大的爭論，雖然Ramaekers指出使用cetirizine 10毫克會影響開車的注意力，大多數實驗證明口服cetirizine 10毫克不會產生鎮靜作用，但是如果使用大於建議劑量10毫克的，cetirizine還是會發生鎮靜的副作用且發生率會隨著劑量提高而增加。
和第一代H1拮抗劑比較，在一般建議治療劑量下cetirizine(10毫克QD)、fexofenadine（60毫克BID）及loratadine（10毫克QD）不會產生鎮靜的副作用，所以無鎮靜作用的第二代H1拮抗劑cetirizine、fexofenadine及loratadine可以推薦在白天使用。
結論
第一代的H1拮抗劑使用之後易引起昏睡、口乾、腸胃不適等副作用。此外，服藥頻率需要一天多次（詳見表三），對於須長期使用抗過敏藥物者（例如：過敏性鼻炎）會造成病人生活品質、學習能力降低。而且有些第一代H1拮抗劑有明顯的抗膽鹼作用，會引起呼吸道乾燥使得分泌物增厚，所以早期H1拮抗劑不建議使用在氣喘病人，第二代H1拮抗劑除了對H1接受體選擇性較高，沒有抗膽鹼的副作用之外，還可以抑制其他發炎步驟，所以目前許多研究嘗試使用第二代H1拮抗劑當作氣喘的輔助治療。
Bousquet et al以cetirizine每天15毫克治療花粉性氣喘的病人，使用兩個星期後和安慰劑比較，cetirizine明顯降低肺部症狀及減少β2作用劑和類固醇藥物使用的劑量。2 使用Loratadine每天10毫克治療過敏性支氣管氣喘（allergic bronchial asthma）可以改善肺功能如FEV1（forced expiratory volume on 1
second）。3 雖然第二代H1拮抗劑不能當作治療氣喘第一線用藥，但是它們對於氣喘的輔助治療或氣喘病人併有鼻炎、皮膚炎、蕁麻疹的情況可以很好的治療效果。
第二代H1拮抗劑真的安全嗎？沒錯，除了terfenadine、astemizole之外，第二代H1拮抗劑中cetirizine、fexofenadine、loratadine能夠改善第一代的H1拮抗劑所產生注意力不集中的缺點和terfenadine、astemizole的心臟毒性，提供臨床上H1拮抗劑更大的使用空間，同時也保障病人的用藥安全及服藥順從性。
